抗体药物连续生物工艺的技术突破与监管挑战

doi:10.19586/j.2095-2341.2025.0078

生物技术进展 ›› 2025, Vol. 15 ›› Issue (5): 845-853.DOI: 10.19586/j.2095-2341.2025.0078

抗体药物连续生物工艺的技术突破与监管挑战

李明¹(), 曲楠楠², 李伟³

^1.明慧医药（杭州）有限公司，杭州 310018
^2.杭州中美华东制药有限公司，杭州 310011
^3.黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院，黑龙江齐齐哈尔 161005

收稿日期:2025-07-08 接受日期:2025-09-15 出版日期:2025-09-25 发布日期:2025-11-11
作者简介:李明 E-mail: 375322906@qq.com

Technical Breakthroughs and Regulatory Challenges of Continuous Bioprocessing in Antibody Drug Production

Ming LI¹(), Nannan QU², Wei LI³

^1.Minghui Pharmaceutical （Hangzhou） Co. ，Ltd. ，Hangzhou 310018，China
^2.Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co. ，Ltd. ，Hangzhou 310011，China
^3.Branch of Animal Husbandry and Veterinary of Heilongjiang Academy of Agricultural Sciences，Heilongjiang Qiqihar 161005，China

Received:2025-07-08 Accepted:2025-09-15 Online:2025-09-25 Published:2025-11-11

摘要/Abstract

摘要：

生物制药行业正从传统批次生产向连续制造工艺转型，以提升效率、降低成本并增强质量控制。传统批次生产模式存在效率低、成本高和质量不稳定等问题，而连续制造工艺在技术突破和监管合规方面仍面临诸多挑战。总结了抗体药物连续生物工艺的技术突破，包括上游高密度灌流培养、下游多柱层析和连续病毒清除技术等，分析了连续工艺的质量管控挑战，如实时放行检测、工艺验证和数据完整性问题，并介绍了全球生物药企的应用现状及监管进展，以期为生物制药行业的从业者和监管机构提供连续制造工艺的全面技术与监管视角，助力推动行业技术升级和监管创新。

关键词: 抗体药物, 连续生物工艺, 高密度灌流培养, 多柱层析技术, 实时放行检测

Abstract:

The biopharmaceutical industry is transitioning from traditional batch production to continuous manufacturing processes to improve efficiency， reduce costs and enhance quality control. The traditional batch production model suffers from low efficiency， high cost and inconsistent quality， while the continuous manufacturing process still faces many challenges in terms of technological breakthroughs and regulatory compliance. The technological breakthroughs of continuous bioprocesses for antibody drugs were summarized， including upstream high-density perfusion culture， downstream multi-column chromatography and continuous virus clearance technology. It also analyzed the quality control challenges of continuous processes， such as real-time release testing， process validation and data integrity issues， and introduced the current application status and regulatory progress of global biopharmaceutical companies. The article provided practitioners and regulators in the biopharmaceutical industry with a comprehensive technical and regulatory perspective of continuous manufacturing processes， helping to promote technological upgrading and regulatory innovation in the industry.

Key words: antibody drugs, continuous bioprocessing, high-density perfusion culture, multicolumn chromatography, real-time release assay

中图分类号:

Q819

李明, 曲楠楠, 李伟. 抗体药物连续生物工艺的技术突破与监管挑战[J]. 生物技术进展, 2025, 15(5): 845-853.

Ming LI, Nannan QU, Wei LI. Technical Breakthroughs and Regulatory Challenges of Continuous Bioprocessing in Antibody Drug Production[J]. Current Biotechnology, 2025, 15(5): 845-853.

图/表 7

参考文献 28

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特性	连续制造	批处理工艺
物料流	持续输入，持续输出	分步操作，批次内完成所有输入/输出
操作模式	稳态（长时间运行）	瞬态（每个步骤有启动、运行、结束）
设备规模	通常更小（反应器、层析柱等）	通常较大
生产周期	长（数周至数月不间断）	短（每个批次数天至数周）
中间产物储存	极少或无需	通常需要（步骤间缓冲）
工艺灵活性	转换产品困难，适合长期生产单一产品	相对灵活，批次间可更换产品
质量监控	实时监控，基于过程控制	主要靠批次放行检验
“批次”定义	基于时间或物料量（监管挑战点）	清晰（一次生产运行的全部产物）

特性	连续制造	批处理工艺
物料流	持续输入，持续输出	分步操作，批次内完成所有输入/输出
操作模式	稳态（长时间运行）	瞬态（每个步骤有启动、运行、结束）
设备规模	通常更小（反应器、层析柱等）	通常较大
生产周期	长（数周至数月不间断）	短（每个批次数天至数周）
中间产物储存	极少或无需	通常需要（步骤间缓冲）
工艺灵活性	转换产品困难，适合长期生产单一产品	相对灵活，批次间可更换产品
质量监控	实时监控，基于过程控制	主要靠批次放行检验
“批次”定义	基于时间或物料量（监管挑战点）	清晰（一次生产运行的全部产物）

技术类型	截留效率	剪切力风险	适用规模
交替切向流（ATF）	>95%	中	50~2 000 L
切向流过滤（TFF）	>99%	高	5~500 L
声学沉降器	90%~95%	低	1~100 L（实验室）

技术类型	截留效率	剪切力风险	适用规模
交替切向流（ATF）	>95%	中	50~2 000 L
切向流过滤（TFF）	>99%	高	5~500 L
声学沉降器	90%~95%	低	1~100 L（实验室）

排名	企业名称	国家	最大规模/L	连续类型	关键设备配置	国产化率/%	运行记录/d	单位成本/(美元·g^-1)	代表产品
1	赛诺菲	法国	2 000	端到端连续	SartoriusBIOSTAT^® STR+Cytiva MCC	18	92	39	Sarclisa(CD38单抗)
2	安进	美国	1 500	端到端连续	Applikon ezControl+Chromacon CPC	12	85	41	Blincyto (双抗)
3	药明生物	中国	1 000	混合连续	国产ATF-6+Cytiva ÄKTA pcc	65	78	36	PD-1/PD-L1单抗(代工)
4	罗氏	瑞士	1 200	强化连续	Eppendorf BioFlo+Thermo MCS	22	67	44	Perjeta(HER2单抗)
5	三星生物	韩国	800	端到端连续	ABECCSR+SartoriusFlexAct	28	70	38	贝伐珠单抗(生物类似药)
6	信达生物	中国	500	混合连续	GE Xcellerex ATF2+东富龙层析系统	52	56	47	Tyvyt (PD-1)
7	勃林格殷格翰	德国	1 000	端到端连续	MerckBioContinuum+Repligen ATF	15	88	42	Cyltezo (阿达木类似药)
8	康方生物	中国	500	端到端连续	森松生物反应器+东富龙MCC	73	60	35	AK104 (PD-1/CTLA4双抗)
9	Lonza	瑞士	1 500	混合连续	Pall iCELLis+Cytiva OPUS	20	82	40	细胞基因治疗载体
10	荣昌生物	中国	300	强化连续	多宁生物反应器+博格隆层析	68	45	49	RC48 (HER2-ADC)

抗体药物连续生物工艺的技术突破与监管挑战

Technical Breakthroughs and Regulatory Challenges of Continuous Bioprocessing in Antibody Drug Production

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